ARGANOVA 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion en multidose

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.

Posologie

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donné.

Dose initiale

Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l’expérience des troubles de la coagulation.

La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisance hépatique est de

2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d’administration).

Avant d’administrer ARGANOVA, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.

Recommandations :

Suivi :

Le suivi du traitement par ARGANOVA se fait généralement par la surveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l’état d’équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par ARGANOVA. L’intervalle ciblé pour l’état d’équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose afin d’obtenir le TCA cible (voir Adaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le début de la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l’intervalle thérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une fois par jour.

Adaptation des doses :

Une fois la dose initiale d’ARGANOVA administrée, la dose peut être ajustée selon l’évolution clinique jusqu’à atteindre l’état d’équilibre du TCA dans l’intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes).

En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit être arrêtée jusqu’à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l’intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l’arrêt de la perfusion).

La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.

La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu’il existe une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes (voir rubrique 5.1).

TCA

Calendrier d’administration standard Débit de perfusion initial

2 microgrammes/kg/min

Patients dans un état critique/insuffisants hépatiques

Débit de perfusion initial 0,5 microgramme/kg/min.

Modification du débit de perfusion

TCA suivant

Modification du débit de perfusion

TCA suivant

< 1,5 fois la valeur initiale

Augmentation de 0,5 microgramme/kg/ min

2 heures

Augmentation de 0,1 microgramme/kg/ min

4 heures

1,5-3 fois la valeur initiale (sans dépasser 100 s)

Pas de modification

2 heures ; après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour

Pas de modification

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

ARGANOVA est contre-indiqué :

chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

en cas d'hypersensibilité à l’argatroban ou à l'un des excipients,

en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez les femmes enceintes. L’effet de l’argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études chez l'animal, notamment à cause de l’exposition systémique limitée (voir rubrique 5.3 pour les résultats des études chez l’animal).

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGANOVA peut présenter un risque au cours de la grossesse.

ARGANOVA contient de l’éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale journalière recommandée (10 microgrammes/kg/min) est administrée recevrait une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. ARGANOVA ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’argatroban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l’animal utilisant de l’argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de prendre une décision sur le fait d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de ne pas prendre le traitement par ARGANOVA en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets potentiels d’ARGANOVA sur la fertilité

ARGANOVA induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l’hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisode hémorragique.

ARGANOVA doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d’une hypertension sévère ; une rétinopathie diabétique ; les suites immédiates d'une ponction lombaire ; une rachianesthésie ; une intervention chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l’œil ; les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que les troubles de l’hémostase congénitaux ou acquis et les lésions gastro-intestinales telles que les ulcérations.

Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l’administration d’ARGANOVA. Un délai suffisant doit être respecté après l’arrêt d’une héparinothérapie afin de permettre une réduction de l’effet de l’héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par ARGANOVA (environ 1 à 2 heures).

L’insuffisance hépatique : ARGANOVA doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu’à l’obtention du niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, à l’arrêt de la perfusion d’ARGANOVA chez les patients en insuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d’une diminution de la clairance d’argatroban.

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.

Agents anticoagulants oraux : Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre ARGANOVA et la warfarine (dose unique orale de 7,5 mg). Cependant, l’utilisation concomitante d’ARGANOVA et de warfarine (dose initiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jour par voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapport international normalisé (INR). Voir la rubrique 4.2 pour des recommandations concernant la gestion du passage d’ARGANOVA à des anticoagulants oraux.

Agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres : La tolérance et l’efficacité d’ARGANOVA en association avec des agents thrombolytiques n’ont pas été établies.

Les risques d’interactions avec l’argatroban n’ont pas été évalués. La prudence est de rigueur lors de l’instauration de médicaments concomitants pour la première fois.

ARGANOVA contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole ou le disulfirame ne peut être exclue.

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et traités par ARGANOVA, l’incidence d’événements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des événements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9 %). L’incidence des événements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l’intervalle thérapeutique. La dose d’ARGANOVA doit être ajustée afin d’obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes (voir rubrique 4.2).

L’incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à ARGANOVA dans les études cliniques (568 patients atteints d’une TIH de type II) est présentée ci-dessous.

Système - Organe

Fréquents (≥ 1/100, ≤ 1/10)

Peu fréquents

(≥ 1/1 000, ≤ 1/100)

Inconnus (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Infections, infection urinaire

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie

Hémorragie cérébrale

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie

Affections psychiatriques

Confusion

Affections du système nerveux

Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie, troubles de la parole

Affections oculaires

Troubles visuels

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Surdité

Affections cardiaques

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en arrêtant ARGANOVA ou en diminuant le débit de perfusion. Dans les études cliniques, les paramètres d’anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l’arrêt d’ARGANOVA. La correction de l’effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Il n’y a pas d’antidote spécifique disponible pour ARGANOVA. En cas d’hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par ARGANOVA doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chez le patient.

Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat, le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg. Les symptômes d’une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe de redressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie des membres postérieurs et le coma.

Chaque flacon contient 1 g d’éthanol.

La présence d’éthanol dans la formulation (1 g par flacon) peut diminuer en théorie l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, pour des patients recevant un traitement par ARGANOVA, ceci n'a pas de réelle pertinence clinique.

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent.…

Non. ARGANOVA 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion en multidose figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Posologie Population pédiatrique Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donné. Dose initiale Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l’expérience des troubles de la coagulation.… Extrait du RCP : la posologie retenue est celle de votre prescripteur.

Oui : 2 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables.… Tout effet indésirable peut être déclaré sur signalement-sante.gouv.fr.

ARGANOVA 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion en multidose appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : Agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine. Son code ATC est B01AE03.

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en arrêtant ARGANOVA ou en diminuant le débit de perfusion. Dans les études cliniques, les paramètres d’anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l’arrêt d’ARGANOVA.…

Grossesse Il n'existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation d’ARGANOVA chez les femmes enceintes. L’effet de l’argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études chez l'animal, notamment à cause de l’exposition systémique limitée (voir rubrique 5.3 pour les résultats des étude…