AZACITIDINE TILLOMED 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable

AZACITIDINE TILLOMED est indiquée dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et présentant :

un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS),

une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10 à 29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif,

une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS),

une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l’OMS.

Le traitement par l’azacitidine doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques contre les nausées et les vomissements.

Posologie

La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).

Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie.

Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.4) ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme indiqué ci-dessous.

AZACITIDINE TILLOMED ne doit pas être utilisé de façon interchangeable avec l’azacitidine orale. En raison des différences en matière d’exposition, la posologie et le schéma thérapeutique de l’azacitidine orale sont différentes de celles de l’azacitidine injectable. Il est recommandé aux professionnels de santé de vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d’administration.

Analyses de laboratoire

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique et du bicarbonate sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement.

Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique

La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte au cours d’un cycle donné (nadir) si les plaquettes ≤ 50,0 x 109/L et/ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 1 x 109/L.

La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d’au moins le nadir plus la moitié de la différence entre le nadir et la numération de base (soit : numération sanguine après récupération ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]).

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pas diminuées (c-à-d., numération leucocytaire ≥ 3,0 x 109/L et PNN ≥ 1,5 x 109/L, et plaquettes ≥ 75,0 x 109/L) avant initiation du traitement

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique 4.4).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés qu’ils ne doivent pas concevoir pendant le traitement et qu’ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation de l'azacitidine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Compte tenu des résultats des études chez l’animal et de son mécanisme d’action, l’azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’une nécessité absolue. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l’azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves possibles chez l’enfant allaité, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l’azacitidine.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Chez l’animal, des effets indésirables sur la fertilité des mâles ont été décrits avec l’azacitidine (voir rubrique 5.3). Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.

Toxicité hématologique

Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique 4.8). Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique (voir rubrique 4.2). Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30 g/L.

L’azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine en voie intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST) ;

La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable (voir rubrique 5.2).

Aucune étude clinique formelle des interactions médicamenteuses de l’azacitidine n’a été réalisée.

Résumé du profil de sécurité

Population de patients adultes présentant un SMD, une LMMC ou une LAM (avec 20 à 30 % de blastes médullaires)

Des effets indésirables jugés potentiellement ou probablement en rapport avec l’administration d’azacitidine sont survenus chez 97 % des patients.

Les effets indésirables graves relevés le plus fréquemment lors de l’étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0 %) et des anémies (2,3 %) qui ont également été signalés lors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). Les autres effets indésirables graves observés dans ces trois études ont été notamment des infections telles que sepsis neutropéniques (0,8 %) et pneumonies (2,5 %) (certains d’issue fatale), thrombopénies (3,5 %), réactions d’hypersensibilité (0,25 %) et événements hémorragiques (par exemple, hémorragie cérébrale [0,5 %], hémorragie gastro-intestinale [0,8 %] et hémorragie intracrânienne [0,5 %]).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4 %), notamment la thrombopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3 à 4), les événements gastro-intestinaux (60,6 %), notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1 à 2), et les réactions au site d’injection (77,1 % ; généralement de grade 1 à 2).

Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Un cas de surdosage de l’azacitidine a été signalé lors des essais cliniques. Un patient a présenté une diarrhée, des nausées et des vomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique de 290 mg/m2 environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée.

En cas de surdosage, l’état du patient devra être surveillé par des numérations sanguines appropriées et un traitement de soutien devra être mis en œuvre au besoin. Aucun antidote spécifique à l’azacitidine en cas de surdosage n’est connu.

L’azacitidine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée pendant le traitement par l’azacitidine. La prudence est donc recommandée en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

Non. AZACITIDINE TILLOMED 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Oui : 9 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

AZACITIDINE TILLOMED 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : Antinéoplasiques, Analogues de la pyrimidine. Son code ATC est L01BC07.