DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN 150 mg, gélule

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteurs de risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II) ; diabète ; hypertension artérielle.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte.

Traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention des récidives d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.

Pour connaître les formes pharmaceutiques appropriées en fonction de l’âge, voir rubrique 4.2.

Posologie

DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN gélules peut être utilisé chez les adultes et les enfants âgés d’au moins 8 ans capables d’avaler les gélules entières.

DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN étant uniquement disponible sous forme de gélules, il n’est pas adapté aux patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans ne sachant pas avaler les gélules entières. Pour ces populations pédiatriques, il convient alors de vérifier la disponibilité d’autres présentations.

Lors du passage d’une formulation à une autre, il sera peut-être nécessaire de modifier la dose prescrite. La dose indiquée dans le tableau posologique de la formulation concernée doit être prescrite en fonction du poids et de l’âge de l’enfant.

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA)

Traitement des TVP et des EP, et prévention des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte (TVP/EP)

Les recommandations posologiques du dabigatran étexilate dans les indications de prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d’EP sont présentées au tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations posologiques pour la prévention des AVC/ES liés à la FA, de TVP et d’EP

Recommandation posologique

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque

300 mg de dabigatran étexilate, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour

Traitement des TVP et des EP, et prévention des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte (TVP/EP)

300 mg de dabigatran étexilate, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour après un traitement par un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours

Réduction posologique recommandée

Patients âgés de 80 ans ou plus

220 mg de dabigatran étexilate par jour, soit 1 gélule de 110 mg deux fois par jour

Patients traités de façon concomitante par du vérapamil

Réduction posologique à envisager

Patients âgés de 75 à 80 ans

La dose quotidienne de dabigatran étexilate de 300 mg ou 220 mg doit être choisie d’après l’évaluation individuelle du risque thromboembolique et du risque de saignement

Patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min)

Patients présentant une gastrite, une œsophagite ou un reflux gastro-œsophagien

Autres patients présentant un risque augmenté de saignement

Pour la TVP/EP, la recommandation relative à l’utilisation de la dose de 220 mg de dabigatran étexilate, administrée sous forme d’une gélule de 110 mg deux fois par jour, est basée sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et n’a pas été étudiée dans ce contexte clinique. Voir ci-dessous, ainsi que les rubriques 4.4, 4.5, 5.1 et 5.2.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) chez l’adulte

DFGe < 50 mL/min/1,73 m2 chez les patients pédiatriques

Saignement évolutif cliniquement significatif

Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s’applique à une ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale

Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), administration d’une HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel ou administration d’une HNF pendant l’ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique 4.5)

Extrait abrégé — la section 4.3 continue dans le RCP.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d’un traitement par DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu.

DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n’existe aucune donnée clinique sur l’effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein.

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN.

Fertilité

Aucune donnée disponible chez l’être humain.

Dans des études chez l’animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d’une diminution des implantations et d’une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d’exposition plasmatique 5 fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n’a été observé. La fertilité des mâles n’a pas été affectée. À des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des fœtus et de la viabilité embryofoetale ainsi qu’une augmentation des modifications fœtales ont été observées chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d’exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Risque hémorragique

Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d’administration concomitante avec des médicaments altérant l’hémostase par inhibition de l’agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n’importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d’hémoglobine et/ou de l’hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Chez l’adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu’une réversion rapide de l’effet anticoagulant du dabigatran est requise, l’agent de réversion spécifique, à savoir l’idarucizumab, est disponible. L’efficacité et la sécurité de l’idarucizumab n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L’hémodialyse permet d’éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l’administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (voir également rubrique 4.9).

Dans des études cliniques, le dabigatran étexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur. Un risque accru a été observé chez les personnes âgées (≥ 75 ans) pour la posologie de 150 mg deux fois par jour. D’autres facteurs de risque (voir également tableau 4) comprennent l’administration concomitante d’antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d’une œsophagite, d’une gastrite ou d’un reflux gastro-œsophagien.

Facteurs de risque

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Interactions avec des transporteurs

Le dabigatran étexilate est un substrat du transporteur d’efflux P-gp. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la P-gp (voir tableau 8) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran.

Bien que non définie spécifiquement, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d’anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Des diminutions de la posologie peuvent être nécessaires en cas d’association avec certains inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

Tableau 8 : Interactions avec des transporteurs

Inhibiteurs de la P-gp

Utilisation concomitante contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

Kétoconazole

Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l’ASC0-∞ et de la Cmax du dabigatran respectivement de 2,38 fois et de 2,35 fois après une dose orale unique de 400 mg, et respectivement de 2,53 fois et 2,49 fois après des doses orales multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour.

Dronédarone

Lorsque le dabigatran étexilate et la dronédarone ont été administrés simultanément, les valeurs totales de l’ASC0-∞ et de la Cmax du dabigatran ont augmenté d’environ 2,4 fois et 2,3 fois respectivement, après administration multiple de dronédarone à 400 mg deux fois par jour, et d’environ 2,1 fois et 1,9 fois respectivement, après une dose unique de 400 mg.

Itraconazole, ciclosporine

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Le dabigatran étexilate a été évalué dans des essais cliniques menés chez approximativement 64 000 patients au total, parmi lesquels environ 35 000 patients ont reçu le dabigatran étexilate.

Au total, 22 % des patients présentant une fibrillation atriale traités pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique (traitement à long terme allant jusqu’à 3 ans), 14 % des patients traités pour une TVP/EP et 15 % des patients traités pour la prévention d’une TVP/EP ont présenté des effets indésirables.

Les événements les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenus chez 16,6 % des patients présentant une fibrillation atriale traités au long cours en prévention de l’AVC et de l’embolie systémique, et chez 14,4 % des patients adultes traités pour une TVP/EP. En outre, des saignements sont survenus chez 19,4 % des patients au cours de l’étude REMEDY (patients adultes) sur la prévention de la TVP/EP et chez 10,5 % des patients au cours de l’étude RESONATE (patients adultes).

Dans la mesure où les populations de patients traités dans les trois indications ne sont pas comparables et où les événements hémorragiques sont répartis dans divers systèmes classe organe (SOC), un résumé des hémorragies majeures et des hémorragies de tout type classées par indication est présenté dans les tableaux 12 à 15 ci-dessous.

Bien que de fréquence faible dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à une invalidité, à une menace du pronostic vital, voire même au décès.

Tableau résumé des effets indésirables

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

L’administration de doses de dabigatran étexilate supérieures à celles recommandées expose le patient à une augmentation du risque de saignement.

En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). De même qu’en cas de mesures additionnelles, comme par exemple l’initiation d’une dialyse, un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétées du TT dilué permettent de prévoir le moment où certains niveaux de concentration du dabigatran seront atteints (voir rubrique 5.1).

Une anticoagulation excessive peut nécessiter l’arrêt du traitement par dabigatran étexilate. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue.

Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l’utilité de cette approche sont limitées (voir rubrique 5.2).

Prise en charge des complications hémorragiques

Extrait abrégé — la section 4.9 continue dans le RCP.

Le dabigatran étexilate n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Non. DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN 150 mg, gélule figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Le prix public de DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN 150 mg, gélule est de 13,26 €. Le registre national indique un taux de remboursement de 65%.

Oui : 20 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active. Le premier générique listé, DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN 110 mg, gélule, est à 7,17 €.