DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S. 75 mg, gélule

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Traitement des ETEV et prévention des récidives d’ETEV chez les patients pédiatriques à partir du moment où l’enfant est capable d’avaler des aliments mous et jusqu’à moins de 18 ans.

Pour connaître les formes pharmaceutiques appropriées en fonction de l’âge, voir rubrique 4.2.

Posologie

DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S peut être utilisé chez les patients adultes et pédiatriques âgés d’au moins 8 ans capables d’avaler les gélules entières. Il existe d’autres formes pharmaceutiques adaptées au traitement des enfants de moins de 8 ans.

Lors du passage d’une formulation à une autre, il sera peut-être nécessaire de modifier la dose prescrite. La dose indiquée dans le tableau posologique de la formulation concernée doit être prescrite en fonction du poids et de l’âge de l’enfant.

Prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique

Les doses recommandées de dabigatran étexilate et la durée du traitement pour la prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations posologiques et durée du traitement pour la prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique

Initiation du traitement le jour de l’intervention, 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale

Dose d’entretien initiée le premier jour après l’intervention chirurgicale

Durée de la dose d’entretien

Patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou

Une seule gélule de 110 mg de dabigatran étexilate

220 mg de dabigatran étexilate une fois par jour, soit 2 gélules de 110 mg

10 jours

Patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche

28 à 35 jours

Diminution de la posologie recommandée

Patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min)

Une seule gélule de 75 mg de dabigatran étexilate

150 mg de dabigatran étexilate une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg

10 jours (prothèse totale de genou) ou 28 à 35 jours (prothèse totale de hanche)

Patients traités de façon concomitante par le vérapamil*, l’amiodarone, la quinidine

Patients de 75 ans ou plus

*Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, voir Populations particulières.

Pour l’une ou l’autre chirurgie, si l’hémostase n’est pas contrôlée, le traitement doit être instauré ultérieurement. Si le traitement n’est pas instauré le jour de l’intervention, il sera nécessaire de commencer avec une posologie de 2 gélules une fois par jour.

Evaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement par dabigatran étexilate

Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l’insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d’âge :

Avant l’initiation d’un traitement par dabigatran étexilate, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d’exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu’une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation ou d’association avec certains médicaments).

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) chez l’adulte.

DFGe < 50 mL/min/1,73 m2 chez les patients pédiatriques.

Saignement évolutif cliniquement significatif.

Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s’applique à une ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale.

Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), administration d’une HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel ou administration d’une HNF pendant l’ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire (voir rubrique 4.5).

Extrait abrégé — la section 4.3 continue dans le RCP.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’être humain n’est pas connu.

DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n’existe aucune donnée clinique sur l’effet du dabigatran chez le nourrisson allaité. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S.

Fertilité

Il n’existe pas de données chez l’être humain.

Dans des études chez l’animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d’une diminution des implantations et d’une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d’exposition plasmatique 5 fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n’a été observé. La fertilité des mâles n’a pas été affectée. A des doses maternotoxiques (représentant une exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des fœtus et de la viabilité embryofoetale ainsi qu’une augmentation des modifications fœtales ont été observées chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses maternotoxiques (une dose correspondant à un niveau d’exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Risque hémorragique

Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d’administration concomitante avec des médicaments altérant l’hémostase par inhibition de l’agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire, quelle qu’en soit la localisation. En cas de chute inexpliquée du taux d’hémoglobine et/ou de l’hématocrite ou une baisse de la pression artérielle, l’origine du saignement doit être recherchée.

Chez l’adulte, en cas de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu’une réversion rapide de l’effet anticoagulant du dabigatran est requise, l’agent de réversion spécifique, à savoir l’idarucizumab, est disponible.

L’efficacité et la sécurité de l’idarucizumab n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

L’hémodialyse permet d’éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l’administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (voir également rubrique 4.9).

L’administration d’antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d’une œsophagite, d’une gastrite ou d’un reflux gastroœsophagien, augmentent le risque de saignement gastro-intestinal.

Facteurs de risque

Le tableau 3 récapitule les facteurs susceptibles de majorer le risque hémorragique.

Tableau 3 : Facteurs susceptibles de majorer le risque hémorragique

Facteur de risque

Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Age ≥ 75 ans

Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran

Majeur :

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Interactions avec des transporteurs

Le dabigatran étexilate est un substrat du transporteur d’efflux P-gp. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la P-gp (voir tableau 7) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran.

Bien que non définie spécifiquement, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d’anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Des diminutions de la posologie peuvent être nécessaires en cas d’association avec certains inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

Tableau 7 : Interactions avec des transporteurs

Inhibiteurs de la P-gp

Utilisation concomitante contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

Kétoconazole

Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l’ASC0-∞ et de la Cmax du dabigatran de 2,38 fois et 2,35 fois respectivement après une dose orale unique de 400 mg, et de 2,53 fois et 2,49 fois respectivement après des doses orales multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour.

Dronédarone

Lorsque le dabigatran étexilate et la dronédarone ont été administrés simultanément, les valeurs totales de l’ASC0-∞ et de la Cmax du dabigatran ont augmenté d’environ 2,4 fois et 2,3 fois respectivement, après administration multiple de dronédarone à une dose de 400 mg deux fois par jour, et d’environ 2,1 fois et 1,9 fois respectivement, après une dose unique de 400 mg.

Itraconazole, ciclosporine

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Le dabigatran étexilate a été évalué dans des essais cliniques menés chez approximativement 64 000 patients au total, parmi lesquels environ 35 000 patients ont reçu le dabigatran étexilate.

Lors d’essais contrôlés avec comparateur actif dans la prévention des ETEV, 6 684 patients ont reçu 150 mg ou 220 mg/jour de dabigatran étexilate.

Les événements les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenus chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %.

Bien que de fréquence faible dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à une invalidité, à une menace du pronostic vital, voire même au décès.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau 10 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 10 : Effets indésirables

Classes de systèmes d’organes/terme préférentiel

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Hémoglobine diminuée

Fréquent

Anémie

Peu fréquent

Hématocrite diminué

Peu fréquent

Thrombopénie

Rare

Neutropénie

Fréquence indéterminée

Agranulocytose

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité médicamenteuse

Peu fréquent

Réaction anaphylactique

Rare

Angiœdème

Rare

Urticaire

Rare

Rash

Rare

Prurit

Rare

Bronchospasme

Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

L’administration de doses de dabigatran étexilate supérieures à celles recommandées expose le patient à une augmentation du risque de saignement.

En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). De même qu’en cas de mesures supplémentaires, comme par exemple l’initiation d’une dialyse, un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétées du TT dilué permettent de prévoir le moment où certains niveaux de concentration du dabigatran seront atteints (voir rubrique 5.1).

Une anticoagulation excessive peut nécessiter l’arrêt du traitement par dabigatran étexilate. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue. Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l’utilité de cette approche sont limitées (voir rubrique 5.2).

Prise en charge des complications hémorragiques

Extrait abrégé — la section 4.9 continue dans le RCP.

Le dabigatran étexilate n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Non. DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S. 75 mg, gélule figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Le prix public de DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S. 75 mg, gélule est de 7,17 €. Le registre national indique un taux de remboursement de 65%.

Oui : 20 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active. Le premier générique listé, DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN 110 mg, gélule, est à 7,17 €.

DABIGATRAN ETEXILATE ZENTIVA K.S. 75 mg, gélule appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine. Son code ATC est B01AE07.