ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.

Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques notamment à petites cellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des cancers de la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës notamment lymphoïdes.

A forte dose, conditionnement des allo- et autogreffes médullaires.

A faible dose, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies auto-immunes cortico-résistantes.

Le cyclophosphamide doit être administré uniquement sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Posologie

La posologie du cyclophosphamide, la durée du traitement et/ou des intervalles thérapeutiques sont fonction de l'indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4).

Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilisé à des doses moyennes de 150 à 1200 mg/m2 chez l'enfant et de 500 à 4000 mg/m2 chez l'adulte, toutes les 3 à 4 semaines, administrées :

sur 1 à 3 jours à chaque cycle,

ou en deux injections à 7 jours d'intervalle.

En association avec d’autres cytostatiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la posologie ou de prolonger l’intervalle entre deux cycles.

L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de croissance granulocytaire et facteurs de croissance de l’érythropoïèse) doit être envisagée pour réduire le risque de complications liées à la myélosuppression et/ou faciliter l’administration de la posologie voulue.

Dans la mesure où le cyclophosphamide est activé par métabolisme hépatique, celui-ci est administré de préférence par voie orale ou intraveineuse.

Patients présentant une insuffisance rénale

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il puisse exister des différences de clairance en fonction du système de dialyse utilisé. Chez les patients requérant une dialyse, il convient de laisser un intervalle conséquent entre l’administration du cyclophosphamide et la dialyse. Voir rubrique 4.4.

Patients âgés :

Chez les sujets âgés, la prise en charge des toxicités et la nécessité d’ajuster la posologie doivent prendre en compte l'incidence plus élevée de troubles de la fonction hépatique, rénale, cardiaque ou d’autres organes, de maladies concomitantes ou de changement de traitements médicamenteux dans cette population.

Mode d'administration

Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence l’absence de particules et d’une décoloration, dès lors que la solution et le contenant le permettent.

Afin de préparer une solution isotonique prête à l'emploi, la poudre doit être dissoute dans une solution de chlorure de sodium 0,9% de manière à amener la concentration à 1 g pour 50 ml. En cas de besoin, elle peut également être dissoute dans une solution de Ringer ou une solution glucosée à 5%. La solution reconstituée ne doit pas dépasser une concentration de 2 %.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune ;

insuffisance médullaire sévère ;

infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante ;

obstruction des voies urinaires ;

hypersensibilité connue au cyclophosphamide ou à l’un de ses métabolites ;

femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

grossesse ;

allaitement.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du risque tératogène du cyclophosphamide et du potentiel génotoxique et mutagène, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser une contraception efficace. Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être vérifiée avant l'administration de cyclophosphamide (voir rubrique 4.4).

Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez l’animal indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire le taux d’implantations et de grossesses viables et augmenter le risque de malformation fœtale. Cet effet doit être pris en compte lorsqu’une fertilisation ou une grossesse est envisagée après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humain n’est pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois.

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et embryolétal du cyclophosamide (voir rubrique 5.3). Le cyclophosphamide traverse la barrière placentaire. Le cyclophosphamide a un effet génotoxique et peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes.

Extrait abrégé — la section 4.6 continue dans le RCP.

Les facteurs de risque de toxicités liés au cyclophosphamide et leurs séquelles décrits dans la présente rubrique et dans d’autres rubriques peuvent constituer des contre-indications lorsque le cyclophosphamide n’est pas utilisé pour traiter une maladie menaçant le pronostic vital. Dans ce contexte, une évaluation individuelle des risques et des bénéfices attendus est nécessaire.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

La chimiothérapie contenant du cyclophosphamide peut induire une myélosuppression et une diminution significative des réponses immunitaires.

La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut conduire à une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque accru d’événements hémorragiques) et une anémie.

Une immunosuppression sévère a été à l’origine de graves infections, parfois même d’évolution fatale. Un sepsis et un choc septique ont également été rapportés. Les infections observées sous cyclophosphamide incluent des pneumonies et d’autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. La réactivation de différentes infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires a été rapportée.

Les infections doivent être traitées de façon appropriée.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin.

En cas de neutropénie fébrile, l’administration d’antibiotiques et/ou d’antimycotiques doit être mise en œuvre.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire ne pas être utilisé du tout, chez les patients présentant une insuffisance médullaire sévère et ceux présentant une immunosuppression sévère (voir rubrique 4.3).

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Lorsque la coadministration ou l'administration séquentielle d’autres substances ou traitements susceptibles d’augmenter la probabilité ou la sévérité des effets toxiques (par des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) sont envisagées, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice-risque attendu s’impose. Les patients recevant ces associations doivent être étroitement surveillés pour dépister tout signe de toxicité et pouvoir intervenir rapidement. La surveillance est nécessaire chez les patients recevant du cyclophosphamide et des agents réduisant son activation, afin de détecter l’apparition d’une réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique et la nécessité d’un ajustement posologique.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle - et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Pentostatine

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation du produit ont été listés selon le système de classe d'organe MedDRA.

INFECTIONS ET INFESTATIONS :

Les manifestations suivantes ont été associées à une myélosuppression et une immunosuppression induites par le cyclophosphamide : majoration du risque de pneumonie et augmentation de la sévérité des pneumonies (dont certaines d’évolution fatale), autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires, parasitaires ; réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, leucoencéphalopathie multifocale progressive due au virus JC (dont certaines d’évolution fatale), infection par Pneumocystis jiroveci, herpès zoster, infection à strongyloïdes, sepsis et choc septique (parfois d’évolution fatale).

TUMEURS BÉNIGNES, MALIGNES ET NON PRECISEES (Y COMPRIS KYSTES ET POLYPES) :

Leucémie aiguë (leucémie aiguë myéloïde, leucémie promyélocytique aiguë), syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non-hodgkinien), sarcome, carcinome rénal, cancer du bassinet, cancer de la vessie, cancer de l’uretère, cancer de la thyroïde, traitement d’une tumeur maligne secondaire, effet carcinogène sur la descendance, syndrome de lyse tumorale. En outre, une progression de tumeurs malignes sous-jacentes, parfois d’évolution fatale, a été rapportée.

AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES ET DU SYSTEME LYMPHATIQUE :

Myélosuppression caractérisée par une insuffisance médullaire, une pancytopénie, une neutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, une thrombocytopénie (compliquée par des saignements), une leucopénie, une anémie ; neutropénie fébrile, lymphopénie, coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique (avec microangiopathie thrombotique), diminution du taux d’hémoglobine.

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

En cas de surdosage, des conséquences graves peuvent survenir incluant des toxicités dose-dépendantes telles qu’une myélosuppression, une urotoxicité, une cardiotoxicité (dont l’insuffisance cardiaque), une maladie veino-occlusive du foie et une stomatite. Voir rubrique 4.4.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du cyclophosphamide.

Les patients ayant reçu un surdosage doivent faire l’objet d’une étroite surveillance afin de prévenir la survenue de toxicités, en particulier d’ordre hématologique. En cas de surdosage, il convient d’instaurer des mesures de soutien, et de traiter de façon appropriée et en l'état actuel des connaissances, si nécessaire, toute infection, myélosuppression ou autre toxicité concomitante.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse rapide est donc indiquée pour traiter un surdosage ou une intoxication de nature suicidaire ou accidentelle.

Un traitement prophylactique de la cystite par Uromitexan (Mesna) est indiqué afin d’éviter ou de limiter les manifestations urotoxiques liées à un surdosage avec le cyclophosphamide.

Les patients traités par cyclophosphamide peuvent présenter des effets indésirables (de type vertiges, vision trouble, altération visuelle, nausées, vomissements) pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. La décision de conduire ou d'utiliser des machines doit être prise individuellement.

Non. ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Oui : 7 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

La classe pharmacothérapeutique de ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable est identifiée par son code ATC. Son code ATC est L01AA01.