IZIXATE 10 mg/0,20 mL, solution injectable en stylo injecteur prérempli

Le méthotrexate est indiqué dans le traitement :

de la polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte ;

des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS);

du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l’adulte, ne répondant pas suffisamment à d’autres types de thérapie telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l'adulte ;

des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, seul ou en association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. L'administration doit être systématiquement effectuée par des professionnels de santé. Si la situation clinique l’autorise, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l’administration sous-cutanée au patient lui-même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’auto-administrent du méthotrexate. La première injection de méthotrexate doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

Le méthotrexate est injecté une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire du fait que le méthotrexate doit être administré une fois par semaine seulement. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme jour d'injection à respecter chaque semaine.

Avertissement important concernant l’administration de méthotrexate :

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn, le méthotrexate doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation méthotrexate peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne pourra en général pas être dépassée. Cependant, les doses supérieures à 20 mg/semaine sont associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines de traitement environ. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans présentant des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Les enfants ayant une surface corporelle inférieure à 0,75 m2 ne doivent pas recevoir ce produit. Si des doses inférieures à 7,5 mg sont requises, un autre traitement médical devra être envisagé.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Le méthotrexate est contre-indiqué dans les cas suivants :

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2) ;

alcoolisme ;

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4) ;

dyscrasies sanguines pré-existantes, telles qu’hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie ou anémie sévère ;

infections graves, aiguës ou chroniques telles que tuberculose, infection par le VIH ou autres syndromes d’immunodéficience ;

ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée ;

grossesse, allaitement (voir rubrique 4.6) ;

administration concomitante de vaccins vivants.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate, et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par ex., après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n’a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement écarté. Les preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Extrait abrégé — la section 4.6 continue dans le RCP.

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour.

Les patients sous traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent, un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par antimétabolites et ayant l’expérience de leur utilisation. Compte tenu du risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos

Numération formule sanguine complète comprenant la numération différentielle et plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si les circonstances cliniques le justifient, des examens doivent être pratiqués pour écarter la présence d'une tuberculose ou d’une hépatite.

Pendant le traitement

Les examens suivants doivent être réalisés une fois par semaine au cours des deux premières semaines puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant ; ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de la stabilité du patient, au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.

Une augmentation de la fréquence de suivi doit également être envisagée lors d’une d’augmentation de la dose. Les patients âgés, en particulier, doivent être examinés fréquemment pour détecter les signes précoces de toxicité.

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques

Le risque d’effets hépatotoxiques du méthotrexate est majoré en cas de consommation régulière d’alcool ou d’administration concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique 4.4). Une surveillance particulière s’impose chez les patients qui prennent simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (par ex., du léflunomide). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide, de l’azathioprine, des rétinoïdes, de la sulfasalazine). L’incidence de pancytopénie et l’hépatotoxicité peuvent être augmentées en cas d’association du léflunomide avec le méthotrexate. L’administration d’autres médicaments hématotoxiques accroît la probabilité d’effets indésirables hématotoxiques sévères au méthotrexate. L’administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l’administration concomitante doit être évitée.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Résumé du profil de sécurité

La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus fréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales (par ex., stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d’appétit) et des anomalies au niveau des tests de la fonction hépatique (par ex., élévation des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables qui ont été fréquemment observés (fréquents) sont la leucopénie, l’anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l’alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée, l'exanthème, l’érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables les plus significatifs sont l’inhibition du système hématopoïétique et les troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : Pharyngite.

Rare : Infection (y compris réactivation d'une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Symptômes d’un surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le système hématopoïétique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d’une heure, et l’administration doit être poursuivie jusqu’à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 mol/L.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d’hémodialyse immédiate intermittente à l’aide d’un dialyseur à haut débit.

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement.

Le méthotrexate a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Non. IZIXATE 10 mg/0,20 mL, solution injectable en stylo injecteur prérempli figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Le prix public de IZIXATE 10 mg/0,20 mL, solution injectable en stylo injecteur prérempli est de 11,98 €. Le registre national indique un taux de remboursement de 65%. La Haute Autorité de santé a jugé son service médical rendu important.

Oui : 58 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

IZIXATE 10 mg/0,20 mL, solution injectable en stylo injecteur prérempli appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : Autres immunosuppresseurs. Son code ATC est L04AX03.