NITISINONE DIPHARMA 2 mg, gélule

Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1)

NITISINONE DIPHARMA est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.

Alcaptonurie (AKU)

NITISINONE DIPHARMA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’alcaptonurie (AKU).

Posologie

HT-1

Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.

Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).

Dose initiale pour l’HT-1

La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.

Ajustement de la dose pour l’HT-1

Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-fœtoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour.

Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.

En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.

Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles [soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].

AKU

Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec AKU.

La dose recommandée chez les patients adultes atteints d’AKU est de 10 mg une fois par jour.

Groupes particuliers de patients

Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

HT-1 : La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu. La nitisinone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.

Allaitement

On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.

Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’effets indésirables.

Surveillance des taux de tyrosine plasmatique

Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer un traitement par nitisinone, puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.

HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmoles/L.

Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.

AKU : Chez les patients développant des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine devront être surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré pour maintenir les taux plasmatiques de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des symptômes.

Surveillance hépatique

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.

D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).

La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).

Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l’alimentation n’a été réalisée avec les gélules de nitisinone. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les études d’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone avec les gélules de nitisinone est instauré avec l’alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique 4.2.

Résumé du profil de sécurité

Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU. Parmi les patients atteints d’HT-1, les autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie. Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et en fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’essais cliniques portant sur des patients atteints d’HT-1 et d’AKU, et de l’utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d’HT-1. La fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Classes de systèmes d’organes selon MedDRA

Fréquence chez les patients atteints d’HT-1

Fréquence chez les patients atteints d’AKU1

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Bronchite, pneumonie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie

Peu fréquent

Leucocytose

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie

Très fréquent2

Kératopathie

Fréquent

Très fréquent2

Douleur oculaire

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.

La nitisinone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait disparu.

Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) NITISINONE DIPHARMA est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.…

Non. NITISINONE DIPHARMA 2 mg, gélule figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Posologie HT-1 Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.… Extrait du RCP : la posologie retenue est celle de votre prescripteur.

Oui : 8 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

Résumé du profil de sécurité Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par nitisinone.… Tout effet indésirable peut être déclaré sur signalement-sante.gouv.fr.

Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux.…

Grossesse Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu.…