TOLVAPTAN BIOGARAN 30 mg, comprimé + TOLVAPTAN BIOGARAN 90 mg, comprimé

TOLVAPTAN BIOGARAN est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l’adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 à l’initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie (voir rubrique 5.1).

Le traitement par tolvaptan doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la PKRAD et possédant une compréhension approfondie des risques du traitement par tolvaptan, y compris l’hépatotoxicité et les exigences de surveillance (voir rubrique 4.4).

Posologie

Le tolvaptan doit être administré deux fois par jour fractionné en 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg. La dose du matin doit être prise au réveil, au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise avec ou sans nourriture. Selon ces schémas posologiques, les doses quotidiennes totales sont de 60 mg, 90 mg ou 120 mg.

Titration de la dose

La dose initiale de tolvaptan est de 60 mg par jour, fractionnée en 45 mg + 15 mg (45 mg pris au réveil, avant le petit-déjeuner et 15 mg pris 8 heures plus tard). La dose initiale doit être progressivement augmentée pour arriver à une dose fractionnée de tolvaptan de 90 mg (60 mg + 30 mg) par jour, puis à une dose cible fractionnée de tolvaptan de 120 mg (90 mg + 30 mg) par jour, si tolérée, avec un intervalle d’au moins une semaine entre chaque augmentation de dose. La titration doit se faire avec prudence afin d’éviter une intolérance liée à une augmentation trop rapide des doses.

La dose peut être réduite en fonction de la tolérance des patients. Les patients doivent être maintenus à la dose maximale tolérée de tolvaptan.

Le but de la titration est de bloquer l'activité de la vasopressine au niveau du récepteur V2 rénal de façon aussi complète et constante que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique 4.4).

Des mesures de l'osmolalité urinaire sont recommandées pour suivre l’adéquation de l'inhibition de la vasopressine. Une surveillance périodique de l’osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul de l’osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagé pour surveiller le risque de déshydratation secondaire à l’effet aquarétique du tolvaptan en cas d’apport insuffisant en eau chez un patient.

La sécurité et l'efficacité de tolvaptan dans la MRC de stade 5 n'ont pas été explorées ; par conséquent, le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l'insuffisance rénale évolue vers la MRC de stade 5 (voir rubrique 4.4).

Le traitement doit être interrompu si la capacité à boire ou l’accès à l’eau est limité (voir rubrique 4.4).

Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux en quantités suffisantes (voir rubrique 4.4).

Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit :

Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan

Dose réduite (une prise par jour)

90 mg + 30 mg

30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si les doses

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (voir rubrique 4.4)

Augmentation des enzymes hépatiques et/ou signes ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’initiation du traitement et répondant aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique 4.4)

Anurie

Déplétion volémique

Hypernatrémie

Patients qui ne peuvent pas ressentir la soif ou satisfaire leur soif

Grossesse (voir rubrique 4.6)

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). TOLVAPTAN BIOGARAN n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

TOLVAPTAN BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. TOLVAPTAN BIOGARAN est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Hépatotoxicité idiosyncrasique

Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT), avec des cas peu fréquents d’augmentations concomitantes de la bilirubine totale (BT).

Depuis la commercialisation du tolvaptan chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.

Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, l’atteinte hépatocellulaire (correspondant à des augmentations de l’ALAT > 3 × LSN) est apparue dans les 3 à 14 mois après l’initiation du traitement et ces augmentations ont été réversibles avec les taux d’ALAT revenant à des valeurs < 3 × LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles après l’arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d’atteinte hépatique importante. Des modifications similaires, avec d’autres médicaments, ont été associées à un risque potentiel de causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).

Les médecins prescripteurs doivent se conformer scrupuleusement aux mesures de sécurité exigées ci-dessous.

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) augmente l’exposition au tolvaptan.

L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) observée du tolvaptan.

L’administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a entraîné une augmentation de 200 % de l’ASC et de 80 % de la Cmax du tolvaptan.

L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (Cmax).

Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir rubrique 4.2). Les patients qui prennent des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doivent être traités avec prudence, en particulier lorsque la fréquence d’administration des inhibiteurs est supérieure à une fois par jour.

Inducteurs du CYP3A

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et attendus sur le plan pharmacodynamique sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie, qui surviennent chez environ 55 %, 38 %, 29 % et 23 % des patients, respectivement. Le tolvaptan a par ailleurs été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d’alanine aminotransférase (ALAT, 4,4 %) et d’aspartate aminotransférase (ASAT, 3,1 %), avec de rares cas d’augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT, 0,2 %).

Tableau des effets indésirables

L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement par tolvaptan est présentée ci-dessous sous forme de tableau. Le tableau est basé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/ou l’utilisation après commercialisation.

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d’organe et fréquence : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). A l’intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu’ils sont dérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d’« indéterminée ».

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire

Choc anaphylactique, Rash généralisé

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Polydipsie

Déshydratation, Hypernatrémie, Appétit diminué, Hyperuricémie, Hyperglycémie,

Goutte

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études menées chez des volontaires sains. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce que les signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif : augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie.

Il n’a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien après l’administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Une dose orale unique de 2000 mg/kg a été mortelle chez la souris. Les symptômes de toxicité chez la souris incluaient une diminution de l’activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.

Extrait abrégé — la section 4.9 continue dans le RCP.

TOLVAPTAN BIOGARAN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

TOLVAPTAN BIOGARAN est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l’adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 à l’initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la ma…

Non. TOLVAPTAN BIOGARAN 30 mg, comprimé + TOLVAPTAN BIOGARAN 90 mg, comprimé figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Le prix public de TOLVAPTAN BIOGARAN 30 mg, comprimé + TOLVAPTAN BIOGARAN 90 mg, comprimé est de 469,17 €. Le registre national indique un taux de remboursement de 30%.

Le traitement par tolvaptan doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la PKRAD et possédant une compréhension approfondie des risques du traitement par tolvaptan, y compris l’hépatotoxicité et les exigences de surveillance (voir rubrique 4.4).… Extrait du RCP : la posologie retenue est celle de votre prescripteur.

Oui : 16 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active. Le premier générique listé, TOLVAPTAN SANDOZ 15 mg, comprimé + TOLVAPTAN SANDOZ 45 mg, comprimé, est à 469,17 €.

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et attendus sur le plan pharmacodynamique sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie, qui surviennent chez environ 55 %, 38 %, 29 % et 23 % des patients, respectivement.… Tout effet indésirable peut être déclaré sur signalement-sante.gouv.fr.

TOLVAPTAN BIOGARAN 30 mg, comprimé + TOLVAPTAN BIOGARAN 90 mg, comprimé appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : diurétiques, antagonistes de la vasopressine. Son code ATC est C03XA01.

Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études menées chez des volontaires sains.…

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).…