TRABECTEDINE EG 0,25 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

TRABECTEDINE EG est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un sarcome des tissus mous avancé, après échec de traitements à base d’anthracyclines et d’ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d’efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

TRABECTEDINE EG en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer des ovaires récidivant sensible au platine.

TRABECTEDINE EG doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de chimiothérapies. Il ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d’autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration des produits cytotoxiques.

Posologie

Pour le traitement du sarcome des tissus mous, la dose recommandée est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cycles.

Pour le traitement du cancer des ovaires, la trabectédine est administrée toutes les trois semaines à une dose de 1,1 mg/m2, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures, immédiatement après l’administration d’une dose de 30 mg/m2 de DLP. Afin de réduire le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (voir également le résumé des caractéristiques du produit [RCP] de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l’administration).

Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes par voie intraveineuse (par exemple, 20 mg de dexaméthasone) 30 minutes avant l’administration de la DLP (traitement combiné) ou de la trabectédine (monothérapie) non seulement en tant que prophylaxie antiémétique, mais aussi parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. Des antiémétiques supplémentaires peuvent être administrés si nécessaire.

Le traitement par TRABECTEDINE EG ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis :

Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm3

Nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm3

Bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)

Phosphatases alcalines ≤ 2,5 × LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5’-nucléotidase ou de la gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), si l’augmentation peut être d’origine osseuse)

Albumine ≥ 25 g/L

Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN

Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (monothérapie), créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 μmol/L) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (traitement combiné)

Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × LSN

Hémoglobine ≥ 9 g/dL

Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement doit être différé pendant 3 semaines maximum, jusqu’à ce que les critères soient remplis.

Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK doivent être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.

La même dose doit être administrée à chaque cycle à condition qu’aucune toxicité de grade 3-4 ne soit observée et que le patient remplisse les critères de retraitement.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Infection concomitante grave ou non contrôlée

Allaitement (voir rubrique 4.6)

Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.4)

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’utilisation chez la femme enceinte. Toutefois, compte tenu du mécanisme d’action connu du médicament, l’administration de trabectédine à une femme enceinte peut provoquer de graves anomalies congénitales. La trabectédine a passé la barrière placentaire lors de son administration à des rates gravides. La trabectédine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. En cas de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3) et faire l’objet d’une surveillance étroite. Si la trabectédine est utilisée en fin de grossesse, les effets indésirables potentiels devront être étroitement surveillés chez le nouveau-né.

Femmes en capacité de procréer

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après l’arrêt du traitement. Elles doivent avertir immédiatement leur médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique 5.3).

Si une grossesse survient pendant le traitement, l’éventualité d’une consultation génétique doit être envisagée.

Allaitement

On ne sait pas si la trabectédine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion de la trabectédine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.4).

Extrait abrégé — la section 4.6 continue dans le RCP.

Insuffisance hépatique

Pour débuter le traitement par TRABECTEDINE EG, les patients doivent remplir des critères spécifiques concernant les paramètres de la fonction hépatique. Etant donné que l’exposition systémique à la trabectédine est, en moyenne, approximativement doublée (voir rubrique 5.2) en raison de l’insuffisance hépatique et que le risque de toxicité peut donc être accru, les patients présentant des atteintes hépatiques cliniquement pertinentes, telles qu’une hépatite chronique évolutive, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose doit être adaptée, si nécessaire. Les patients présentant des taux élevés de bilirubine sérique ne doivent pas être traités par trabectédine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance de la créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Les schémas en monothérapie et en traitement combiné avec TRABECTEDINE EG ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 mL/min et 60 mL/min, respectivement (voir rubrique 4.2).

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été très fréquemment rapportées chez les patients traités par trabectédine. Une numération formule sanguine incluant une numération plaquettaire doit être réalisée à l’inclusion, une fois par semaine pendant les deux premiers cycles, puis une fois entre les cycles (voir rubrique 4.2). Les patients qui développent de la fièvre doivent rapidement consulter un médecin. Dans ce cas, un traitement de soutien actif doit être mis en place immédiatement.

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Effets d’autres substances sur la trabectédine

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l’adulte.

La trabectédine est essentiellement métabolisée par le CYP3A4, les concentrations de la trabectédine dans le plasma sont susceptibles d’être augmentées chez les patients recevant une co-administration de médicaments qui inhibent puissamment l’activité de cette isoenzyme. De même, la co-administration de trabectédine et d’inducteurs puissants de CPY3A4 peut augmenter la clairance métabolique de la trabectédine. Deux études de phase I d’interaction médicamenteuse in vivo ont confirmé une tendance vers une augmentation et une diminution de l’exposition de la trabectédine lors d’une administration avec le kétoconazole et la rifampicine, respectivement.

Lorsque le kétoconazole a été co-administré avec la trabectédine, l’exposition plasmatique de la trabectédine a été augmentée d'environ 21 % pour la Cmax et de 66 % pour l’ASC, mais aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié. Une surveillance étroite des toxicités est nécessaire chez les patients recevant de la trabectédine en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole oral, fluconazole, ritonavir, clarithromycine ou aprépitant) et ces associations doivent être évitées si possible. Si ces associations sont nécessaires, des adaptations posologiques appropriées devront être appliquées en cas de toxicités (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Résumé du profil de sécurité

On peut s'attendre à ce que la plupart des patients traités par trabectédine présentent des effets indésirables de divers degrés (91 % en monothérapie et 99,4 % en traitement combiné). Des effets indésirables graves de grade 3 ou 4 sont prévisibles chez moins d’un tiers des patients (10 % en monothérapie et 25 % en traitement combiné). Les effets indésirables les plus fréquents, indépendamment de leur degré de sévérité, étaient la neutropénie, les nausées, les vomissements, l’augmentation des taux d’ASAT/ALAT, l’anémie, la fatigue, la thrombopénie, l’anorexie et la diarrhée.

Des effets indésirables d’issue fatale sont survenus chez 1,9 % et 0,9 % des patients traités respectivement en monothérapie et en traitement combiné. Ces décès résultaient souvent d’un ensemble d’événements, incluant pancytopénie, neutropénie fébrile, parfois accompagnée d’un sepsis, d’une atteinte hépatique, d’une insuffisance rénale ou défaillance multiviscérale et d’une rhabdomyolyse.

Tableau listant les effets indésirables

Le profil de sécurité de la trabectédine décrit ci-après a été établi sur la base des effets indésirables rapportés dans le cadre d’essais cliniques, d’études de sécurité post-autorisation et de déclarations spontanées.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’un sarcome des tissus mous et d’un cancer des ovaires, traités par trabectédine selon le schéma thérapeutique recommandé pour chaque indication. Les fréquences ont été établies sur la base des effets indésirables et des paramètres biologiques.

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Les données sur les effets d'un surdosage de trabectédine sont limitées. Les principales toxicités attendues concernent l’appareil gastro-intestinal, la moelle osseuse (myélosuppression) et le foie (hépatotoxicité). Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la trabectédine actuellement. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et, si besoin, des mesures de soutien symptomatiques doivent être mises en place.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Toutefois, une fatigue et/ou une asthénie ont été rapportées chez des patients recevant de la trabectédine. Les patients qui présentent ces effets indésirables pendant le traitement ne doivent ni conduire de véhicules ni utiliser de machines.

TRABECTEDINE EG est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un sarcome des tissus mous avancé, après échec de traitements à base d’anthracyclines et d’ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments.…

Non. TRABECTEDINE EG 0,25 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

TRABECTEDINE EG doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de chimiothérapies. Il ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d’autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration des produits cytotoxiques.… Extrait du RCP : la posologie retenue est celle de votre prescripteur.

Oui : 11 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

Résumé du profil de sécurité On peut s'attendre à ce que la plupart des patients traités par trabectédine présentent des effets indésirables de divers degrés (91 % en monothérapie et 99,4 % en traitement combiné).… Tout effet indésirable peut être déclaré sur signalement-sante.gouv.fr.

TRABECTEDINE EG 0,25 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : Antinéoplasiques. Son code ATC est L01CX01.

Les données sur les effets d'un surdosage de trabectédine sont limitées. Les principales toxicités attendues concernent l’appareil gastro-intestinal, la moelle osseuse (myélosuppression) et le foie (hépatotoxicité). Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la trabectédine actuellement.…

Grossesse Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’utilisation chez la femme enceinte. Toutefois, compte tenu du mécanisme d’action connu du médicament, l’administration de trabectédine à une femme enceinte peut provoquer de graves anomalies congénitales.…