BUSULFAN TILLOMED 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.

BUSULFAN TILLOMED administré à la suite de fludarabine (FB) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte éligible à un conditionnement à intensité réduite (RIC).

BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l’enfant et l'adolescent.

BUSULFAN TILLOMED doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement avant greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BUSULFAN TILLOMED est administré comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Posologie

BUSULFAN TILLOMED en association avec le cyclophosphamide ou melphalan

Adultes

La posologie et le schéma d’administration recommandés sont :

0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion intraveineuse de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses

suivie par du cyclophosphamide à une dose de 60 mg/kg/j de poids corporel pendant 2 jours, initié au moins 24 heures après la 16ème dose de BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

La posologie recommandée de BUSULFAN TILLOMED est la suivante :

Poids réel corporel (kg)

Dose de BUSULFAN TILLOMED (mg/kg)

< 9

1,0

9 à < 16

1,2

16 à 23

1,1

> 23 à 34

0,95

> 34

0,8

Suivie par :

4 cycles de cyclophosphamide (BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poids corporel (PC) ou

une administration de 140 mg/m2 de melphalan (BuMel), initiés au moins 24 heures après la 16ème dose de BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

BUSULFAN TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Patients âgés

Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par le busulfan sans ajustement de dose. Une information limitée est disponible sur l’utilisation en toute sécurité du busulfan chez les patients âgés de plus de 60 ans. On utilise la même dose chez les personnes âgées que chez les adultes (< 50 ans) (voir rubrique 5.2).

BUSULFAN TILLOMED en association avec fludarabine (FB)

Adultes

La dose et le schéma d’administration recommandés sont :

fludarabine administrée en une perfusion quotidienne d’une heure à la dose de 30 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs ou de 40 mg/m2 pendant 4 jours consécutifs

BUSULFAN TILLOMED administré à la dose de 3.2 mg/kg de poids corporel (PC) en une perfusion quotidienne de 3 heures immédiatement après la fludarabine pendant 2 ou 3 jours consécutifs.

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

L’efficacité et la sécurité de fludarabine n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.

Patients âgés

L’administration de l’association fludarabine n’a pas été étudiée spécifiquement chez les patients âgés. Cependant plus de 500 patients âgés ≥ 55 ans décrits dans des publications ont reçu des conditionnements fludarabine myéloablatifs ou d’intensité réduite avec des résultats d’efficacité similaires à ceux obtenus chez des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire.

Patients obèses

Adultes

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6).

Grossesse

La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent BUSULFAN TILLOMED est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryopathies létales et malformations chez le fœtus) (Voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Quelques cas d’anomalies congénitales non obligatoirement attribuables à la substance active ont été rapportés avec de faibles doses de busulfan. L’exposition au cours du 3ème trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l’homme et l’animal, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec du busulfan.

Fertilité

Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme. C’est pourquoi, il est conseillé de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’être traités compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement (voir rubrique 4.4).

Une myélosuppression sévère rapportée chez tous les patients traités par BUSULFAN TILLOMED à la posologie recommandée est une conséquence du traitement. Peuvent se produire : une neutropénie sévère, une thrombocytopénie, une anémie ou toute association de ces effets. Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération de la formule sanguine et des globules blancs et plaquettes, et ce, jusqu’au retour à la normale.

Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique et/ou virale) doit être envisagé pour la prévention ou le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l’utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le facteur de croissance granulocytaire G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.

Chez l’adulte, en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5x109/l, avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe). Le retour du nombre absolu de neutrophiles à une valeur > à 0,5x109/l est observé entre les 10ème et 13ème jours (en valeur médiane) respectivement après l’autogreffe et l’allogreffe.

Une thrombocytopénie (avec plaquettes 25x109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue en médiane vers le 5ème ou le 6ème jour post-greffe chez 98% des patients.

Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été constatée chez 69% des patients.

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Des augmentations de l'exposition au busulfan ont été observées lors de l'administration concomitante de busulfan et de déférasirox. Le mécanisme derrière l'interaction n'est pas entièrement élucidé. Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de busulfan et, si nécessaire, d'ajuster la dose de busulfan chez les patients qui sont ou ont été récemment traités par le déférasirox.

Aucune étude spécifique n’a été réalisée afin d’évaluer l’interaction pharmacocinétique entre le busulfan intraveineux et l’itraconazole ou le métronidazole. Selon la littérature, chez l’adulte, l’administration d’itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Des études ont été publiées sur l’augmentation des niveaux plasmatiques de busulfan après administration de métronidazole. Les patients traités simultanément par busulfan et itraconazole ou métronidazole doivent être étroitement surveillés afin de détecter d’éventuels signes de toxicité du busulfan.

Aucune interaction n’a été observée lorsque le busulfan a été combiné avec le fluconazole (antifongique).

La littérature, chez l’adulte, rapporte que l’utilisation de kétobemidone (analgésique) pourrait être associée à des concentrations plasmatiques plus élevées de busulfan. L’association de ces deux médicaments doit donc s’accompagner d’une attention particulière.

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Résumé du profil de tolérance

Busulfan avec cyclophosphamide ou melphalan

Adultes :

Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques avec le busulfan (n=103).

Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatique et respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont également incluses : les infections et la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD), qui bien que non directement liées au busulfan, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression et l’immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendus du conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie : leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% et anémie 88%.

La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quel que soit le type de greffe (allogénique et autologue). La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.

Troubles du système immunitaire :

Les données sur l’incidence de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) sont issues de l’étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61). Un total de 11 patients (18%) a présenté un épisode aigu de GVHD. L’incidence de la réaction aiguë du greffon contre l’hôte de grade I-II était de 13% (8/61) tandis que l’incidence des grades III-IV était de 5% (3/61). La réaction aiguë du greffon contre l’hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l’hôte ont été rapportés. Trois patients en sont décédés.

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Le principal effet toxique est une myélosuppression à l'origine d'une pancytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints.

Il n’y a aucun antidote connu du busulfan autre que la greffe de CSH. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose recommandée de BUSULFAN TILLOMED constitue un surdosage en busulfan. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de prise en charge doivent être mises en place.

Il a été rapporté dans deux cas que le busulfan était dialysable. De ce fait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée. Le busulfan étant métabolisé par conjugaison avec le glutathion, l’administration de glutathion pourrait être envisagée.

Extrait abrégé — la section 4.9 continue dans le RCP.

Sans objet.

· BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.…

Non. BUSULFAN TILLOMED 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

BUSULFAN TILLOMED doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement avant greffe de cellules souches hématopoïétiques. BUSULFAN TILLOMED est administré comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).… Extrait du RCP : la posologie retenue est celle de votre prescripteur.

Oui : 3 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

Résumé du profil de tolérance Busulfan avec cyclophosphamide ou melphalan Adultes : Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques avec le busulfan (n=103). Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatique et respiratoire.… Tout effet indésirable peut être déclaré sur signalement-sante.gouv.fr.

BUSULFAN TILLOMED 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : Alkyl sulfonates. Son code ATC est L01AB01.

Le principal effet toxique est une myélosuppression à l'origine d'une pancytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints. Il n’y a aucun antidote connu du busulfan autre que la greffe de CSH.…

Grossesse La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent BUSULFAN TILLOMED est contre-indiqué pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryopathies létales et malformations chez le fœtus) (Voir rubrique 5.3).…